Na het Bestand hernieuwde Spanje zijn poging de Republiek te bedwingen, die was verzwakt door inwendige twisten en de dood van Van Oldenbarnevelt (1619), terwijl Maurits sterk was verouderd. Het leger berustte in het defensief; Gulik (1622) en Breda (1625) gingen verloren. Wel werden de bondgenootschappen met Frankrijk en Engeland deels hersteld (actie ter zee tegen La Rochelle, 1624), terwijl Maurits' opvolger Frederik Hendrik, na het vertrek van Spínola, begon met een veroveringstocht van steden in het oosten en zuiden ('s-Hertogenbosch, 1629). Een poging van de Spaanse vloot in Zeeland door te dringen, eindigde met haar ondergang (Slag op het Slaak, 1631), evenals de tocht van een tweede Armada, die door Tromp bij Duins werd vernietigd (1639). In 1631 liep de opvolger van Spínola, Hendrik van den Bergh, openlijk naar de Staatsen over en smeedde met Carondelet en andere edelen een complot om de Zuidelijke Nederlanden te verdelen tussen Frankrijk en de Republiek. Den Haag ging niet op het voorstel in, het complot kreeg in het Zuiden weinig bijval en mislukte ten slotte. De steden langs de Maas, Venlo, Roermond en Maastricht, konden echter wel door Frederik Hendrik worden ingenomen (1632). In 1637 werd tevens Breda veroverd. In 1646 veroverden de Fransen Duinkerke.

In de laatste dertig jaar vielen de Tachtigjarige en de Dertigjarige Oorlog samen; keizerlijke troepen kwamen de Spanjaarden te hulp en Duitse protestanten kregen steun van de Republiek. Beide partijen verlangden naar vrede, die na drie jaar onderhandelen bij de Vrede van Münster (1648) tot stand kwam. De Republiek werd geheel onafhankelijk, zowel van Spanje als van het Duitse Rijk, behield al haar veroveringen en mocht de Schelde afsluiten, terwijl in Oost- en in West-Indië de status-quo gehandhaafd bleef. De Zuidelijke Nederlanden keerden terug onder direct gezag van Madrid.