Op aanbeveling van Richard Strauss werd hij benoemd tot compositieleraar aan het Stern-conservatorium. In 1903 keerde hij terug naar Wenen, waar hij docent werd aan de reformschool van Eugenie Schwarzwald, en o.a. Alban Berg, Anton Webern, Erwin Stein en Egon Wellesz tot leerlingen had. Uit deze jaren dateert zijn vriendschap met Gustav Mahler, die zich voor zijn muziek inzette. Een belangrijk keerpunt in Schönbergs componeren vormen de jaren 1907–1908, met werken als het 2de strijkkwartet op. 10 (met sopraansolo) en de liedcyclus Das Buch der hängenden Gärten (op gedichten van Stefan George), waarin hij voor het eerst het tonale systeem losliet. Kort daarop ontstonden de Drei Klavierstücke op. 11 (1909) en de Fünf Orchesterstücke op. 16 (1909), waarin de atonaliteit een feit is geworden. In 1911 leidde hij andermaal een cursus aan het Stern-conservatorium. Het jaar daarop ging zijn melodrama Pierrot Lunaire in première, waarmee hij voorgoed zijn naam vestigde. Een concertreis door Europa voerde hem o.m. naar Amsterdam, waar hij in 1914 eigen werk (o.a. het symfonische gedicht Pelléas et Mélisande, 1902–1903) dirigeerde in het Concertgebouw.

Tijdens de Eerste Wereldoorlog kwamen zijn ideeën omtrent een nieuwe methode van componeren met twaalf direct op elkaar betrokken tonen tot rijping (zie twaalftoontechniek). Zijn compositiecursus aan de Weense Schwarzwaldschool zette hij vanaf 1917 voort in zijn eigen huis te Mödling. Van zijn leerlingen werkten o.a. Rudolf Kolisch, Eduard Steuermann en Erwin Ratz mee aan de uitvoeringen van de in 1918 opgerichte Verein für musikalische Privataufführungen. De winter 1920–1921 bracht Schönberg met zijn gezin en een aantal leerlingen door in Nederland, waar hij uitvoeringen leidde van eigen werk (o.a. de Gurrelieder, 1900–1911; koorwerk op tekst van J.P. Jacobsen) en tevens een analysecursus gaf.

In het begin van de jaren twintig vond zijn nieuwe ‘twaalftoonsysteem’ voor het eerst toepassing in een reeks composities, w.o. de Fünf Klavierstücke (1920–1923), de suite voor piano op. 25 (1920–1923) en het blaaskwintet op. 26 (1924). Vanaf dat ogenblik kwam een stroom van nieuwe werken los, waarvan het 3de strijkkwartet op. 30 (1927) en de Variationen für Orchester op. 31 (1928) de onbetwiste hoogtepunten vormen. De Berlijnse Akademie der Künste benoemde hem in 1925 tot compositieleraar; in 1933 werd hij als ‘niet-ariër’ ontslagen.

Met zijn tweede vrouw, Gertrud Kolisch, emigreerde hij via Frankrijk naar de Verenigde Staten. Korte tijd doceerde hij aan het Malkin-conservatorium in Boston en in New York. Van 1936 tot 1944 leidde hij een compositieklas aan de universiteit van Californië in Los Angeles. Hoewel het twaalftoonsysteem het uitgangspunt van al zijn latere werken bleef, werd het in Schönbergs zgn. Amerikaanse periode aanzienlijk minder streng gehanteerd en niet zelden aan min of meer tonale structuren dienstbaar gemaakt. Voorbeelden hiervan zijn te vinden in de suite in G voor strijkers (1934), Thema und Variationen für Blasorchester (1943) en het declamatorium A survivor from Warsaw (1947).