De vloot bestond thans uit zes schepen en vertrok op 3 mei 1498 van San Lucar de Barrameda. Drie schepen voeren rechtstreeks naar Española; de overige drie, met Columbus, gingen tot de Kaapverdische Eilanden, langs de Afrikaanse kust en koersten toen naar het westen. Op 31 juli werd Trinidad waargenomen, daarna Venezuela, dat Columbus herkende als het vasteland. Ten slotte ging hij naar Española, waar de toestand gespannen was. Columbus en zijn broer werden beschuldigd, door een afvaardiging uit Spanje gevangengenomen en naar Spanje gebracht. Columbus slaagde erin de beschuldigingen te weerleggen, maar verloor zijn titel van onderkoning.