In zijn huiselijk leven was Claudius ongelukkig. Zijn derde vrouw (39–48), Messalina, die een losbandig bestaan leidde en zelfs tijdens Claudius' leven openlijk een nieuw huwelijk sloot, werd terechtgesteld. Daarna huwde hij in 49 zijn nicht Agrippina Minor of de Jongere, de dochter van Germanicus, die hem in 50 overhaalde haar zoon uit een vroeger huwelijk, Lucius Domitius Nero, te adopteren en deze, in plaats van zijn eigen zoon Britannicus, voor de opvolging te bestemmen. Toen Agrippina vreesde dat Claudius dit besluit (Britannicus toonde als knaap reeds een krachtig karakter) zou herroepen, liet zij hem (waarschijnlijk) vergiftigen.

In de literatuur is hij vooral bekend geworden door de roman I Claudius en het vervolg Claudius the God van Robert Graves, die zich vooral op Tacitus en Suetonius baseert.