Gedurende het jaar 2000 en de eerste maanden van 2001 slaagden de Taliban erin de greep op het land en de bevolking te versterken en gelijktijdig het internationale isolement van Afghanistan te vergroten.

In de omgeving van Kabul en in het noordoosten veroverden de Taliban gebied, ondanks verenigde tegenstand van krijgsheer Ahmed Shah Massoud en zijn oude vijanden Abdur Rashid Dostum en Abdul Malik. Massoud werd gesteund door Rusland, dat vreesde dat Afghanistan een uitvalsbasis voor Tsjetsjeense verzetsstrijders zou worden. De Noordelijke Alliantie werd ingesloten in het noordoosten, de thuisbasis van leider Massoud. Massoud raakte op 9 september 2001 zwaar gewond bij een aanslag en overleed enkele dagen later.

In de loop van 2000 keerden enkele honderdduizenden Afghaanse vluchtelingen terug uit Iran. In Iran verbleven nog bijna anderhalf miljoen Afghanen.

Aanvallen door de Taliban op VN-kantoren in 2000 deden de VN besluiten zich terug te trekken uit het zuiden. Het buitenshuis werken door vrouwen werd verder aan banden gelegd. De weigering van het regime om de door de VS gezochte terroristenleider Osama bin Laden uit te wijzen, leidde in december 2000 tot sancties van de VN-Veiligheidsraad. Internationale druk leek de Taliban echter niet te imponeren. In maart 2001 reageerde de wereld geschokt toen de Taliban hun dreigement om twee gigantische in de rotsen uitgehouwen boeddhabeelden uit de 4de–5de eeuw in de Bamianvallei op te blazen, uitvoerden. De UNESCO had er tevergeefs bij het Talibanleiderschap op aangedrongen de beelden te sparen. Begin mei 2001 werden de VN-kantoren op last van het Talibanregime gesloten. Dit bemoeilijkte de hulpverlening aan de ruim een miljoen Afghaanse vluchtelingen, die zwaar onder de winter hadden geleden. Eind mei kondigde het Talibanbewind een nieuwe religieuze maatregel af: niet-moslims moesten gele insignes dragen en hindoes moesten hun huizen markeren door stukjes gele stof aan de deuren te hangen. Voor niet-moslims die trachtten moslims tot het christendom te bekeren, wachtte volgens Talibanleider mullah Mohammed Omar de doodstraf. In juni dreigden de Taliban de bakkerijen van het Wereldvoedselprogramma van de VN te sluiten, omdat Afghaanse vrouwen bij de organisatie waren betrokken. Een compromis redde de voedselverstrekking aan zo’n 300 000 mensen. In diezelfde maand werd het werk van buitenlandse hulpverleners bemoeilijkt doordat de islamitische wetten van de sharia in de extreme Talibaninterpretatie ook op hen van toepassing werden verklaard. Begin augustus werden 8 westerse en 16 Afghaanse hulpverleners gearresteerd op beschuldiging van verspreiding van het christendom, waarop de doodstraf stond. In november werden ze bevrijd.

De Verenigde Staten wezen Osama bin Laden aan als de verantwoordelijke voor de aanslagen van 11 september 2001 op het World Trade Center in New York en het Pentagon in Washington. Overeenkomstig de VN-resoluties eiste Washington van de Taliban de onvoorwaardelijke uitlevering van Bin Laden en de leiders van diens al-Qaida-netwerk. Ook na sterke Amerikaanse en Pakistaanse diplomatieke druk bleef het Talibanleiderschap bij zijn weigering Bin Laden uit te wijzen en groeide de dreiging van een Amerikaanse militaire actie. Hierdoor ontstond een nieuwe stroom vluchtelingen, vooral richting Pakistan, maar de Pakistaanse regering beperkte de instroom.Eind september maakten de Verenigde Staten en Groot-Brittannië bekend dat speciale militaire eenheden actief waren in Afghanistan, en op 7 oktober begon de militaire operatie Enduring Freedom.

Het primaire doel van de militaire operatie, de arrestatie of uitschakeling van Osama bin Laden en diens al-Qaida-netwerk, verschoof langzaam maar zeker naar het ten val brengen van het Talibanbewind. Amerikaanse bombardementen waren er vanaf dat moment op gericht de offensieven van de Noordelijke Alliantie tegen de Talibantroepen te ondersteunen, ondanks kanttekeningen van de Amerikaanse partner Pakistan, tot 11 september 2001 de belangrijkste bondgenoot van de Taliban. De Noordelijke Alliantie, die in eerste instantie was verzwakt door de dood van haar leider Ahmed Shah Massoud nam het initiatief over, geholpen door de terugkeer van de Oezbeekse krijgsheer Abdul Rashid Dostum in haar kamp. Ook bij de Pathaanse stammen nam het verzet tegen de Taliban toe. Hamid Karzai, die vanuit Pakistan Afghanistan was binnengedrongen, ontpopte zich als belangrijk Pathaans leider. Ook oud-koning Zahir Shah, die in Rome in ballingschap verbleef, speelde een nadrukkelijke rol.

In november 2001 ging de opmars van de Noordelijke Alliantie onverwacht snel. Achtereenvolgens werden ingenomen de strategische noordelijke stad Mazar-e-Sharif, de westelijke stad Herat, en op 13 november de hoofdstad Kabul. Pathaanse anti-Talibanstrijders namen op 15 november de oostelijke stad Jalalabad in. Het al weken omsingelde Konduz, in het noorden, gaf zich op 26 november aan de Noordelijke Alliantie over. Ten slotte viel op 7 december 2001 Kandahar, het bolwerk van de Taliban, nadat de stad was ingesloten door speciale Amerikaanse eenheden en Pathaanse anti-Talibanstrijders. Van Talibanleider mullah Omar ontbrak ieder spoor. De Amerikaanse bombardementen concentreerden zich hierna op het grottencomplex bij Tora Bora, in het oosten. De Amerikanen vermoedden dat Bin Laden zich daar schuilhield, maar hij kon niet worden getraceerd.

Op 22 december 2001 werd Hamid Karzai als leider van een overgangsregering geïnstalleerd. Hieraan gingen, in het Duitse Königswinter, onderhandelingen vooraf tussen vertegenwoordigers van de diverse Afghaanse facties, onder leiding van VN-onderhandelaar Lakhdar Brahimi. Tijdens de onderhandelingen werd duidelijk dat de rol van president Burhanuddin Rabbani, die door de VN tot dat moment in zijn functie werd erkend, in de Noordelijke Alliantie was uitgespeeld. Zijn rol werd overgenomen door een jongere generatie onder leiding van Yunus Qanuni en Abdullah Abdullah. Het akkoord hield in dat voor de duur van zes maanden een overgangsregering werd benoemd die een zgn. Loya Jirga moest voorbereiden. Deze vergadering van etnische leiders, waarin een belangrijke rol was gereserveerd voor oud-koning Zahir Shah, moest een nieuwe overgangsregering voor de duur van anderhalf jaar voorbereiden, die een nieuwe grondwet moest samenstellen. Twee jaar na de Loya Jirga stonden vrije verkiezingen gepland. Een internationale troepenmacht, de International Security Assistance Force (ISAF), onder leiding van Groot-Brittannië, moest de overgangsregering steunen en beschermen. Van de ISAF-troepenmacht van zo’n 5000 militairen maakten ook Nederlandse eenheden deel uit. Tegelijkertijd bleef het Amerikaanse leger actief met de opsporing van Osama bin Laden en mullah Omar en de arrestatie en uitschakeling van al-Qaida-strijders. Doordat bij de Amerikaanse bombardementen ook een aantal burgerslachtoffers viel, groeide het verzet tegen de Amerikaanse militaire acties. Eind 2002 verscheen een VN-onderzoeksrapport, dat concludeerde dat al-Qaida bezig was met het opzetten van nieuwe trainingskampen in het grensgebied tussen Afghanistan en Pakistan.

De interrimregering van Hamid Karzai werd in haar streven Afghanistan op te bouwen met talrijke problemen geconfronteerd. Allereerst waren er grote financiële en economische problemen. De toegezegde hulp (US$ 4,5 mld, waarvan US$ 2 mld voor 2002) bereikte Afghanistan moeizaam. Een groot probleem was de hervatte grootschalige papaverteelt voor heroïne, die de binnenlandse voedselvoorziening bedreigde. Onder het Talibanregime was de papaverteelt fel bestreden. Daarbovenop kwam in maart 2002 een aardbeving in Noord-Afghanistan, met meer dan 1800 doden en 15.000 tot 30.000 daklozen.

Karzais grootste probleem vormde het gebrek aan centraal gezag, dat leidde tot onveiligheid en banditisme. Diverse politieke aanslagen tekenden de instabiliteit. Op 6 juli 2002 werd vice-president Abdul Qadir vermoord en op 5 september ontsnapte Karzai bij een aanslag zelf ternauwernood aan de dood.

Karzai beschikte niet over een regeringsleger, en het mandaat van de internationale troepenmacht ISAF bleef beperkt tot Kabul, ondanks herhaaldelijke oproepen van Karzai en VN-secretaris-generaal Annan om het mandaat te verbreden tot buiten Kabul en de troepenmacht uit te breiden. Buiten Kabul lag de macht in handen van de verschillende krijgsheren, die al snel de wapens weer oppakten

In deze instabiele situatie vond in juni 2002 de Loya Jirga, de vergadering van stamoudsten, plaats. De vergadering, die moest leiden tot de installatie van een nieuwe president, regering, en parlement, verliep moeizaam. Karzai werd met 80% van de stemmen gekozen tot president, maar kreeg ernstige kritiek van zijn Pathaanse achterban. Ten eerste was er de Amerikaanse druk op ex-koning Zahir Shah om ten gunste van Karzai geen hoofdrol op te eisen. Dit om kritiek van de noordelijke niet-Pathaanse partijen op een Pathaanse dominantie de wind uit de zeilen te nemen. Voorts was er ernstige Pathaanse kritiek op de samenstelling van Karzais nieuwe regering, die de Tadzjiekse invloed bestendigde. De Loya Jirga slaagde er niet in een nieuw parlement te kiezen.

In 2003 werd een ontwerp-grondwet opgesteld, die in 2004 door een nieuwe Loya Jirga werd aangenomen. In de grondwet kregen man en vrouw gelijke rechten en werd een presidentieel stelsel ingevoerd, zonder premier. Afghanistan werd een islamitische republiek; geen enkele wet mocht strijdig zijn met de islam.

Op 9 oktober 2004 vonden presidentsverkiezingen plaats, waarvoor 18 kandidaten waren en waarbij een opkomst van 70% werd bereikt. Zittend interim-president Hamid Karzai kwam met ruim 55% van de stemmen als winnaar uit de bus.

In Karzais nieuwe regering werd de invloed van de lokale krijgsheren beperkt, doordat een aantal van hen niet terugkeerde op hun ministersposten, waaronder de Tadzjiekse krijgsheer Fahim.

In februari 2003 namen Nederland en Duitsland gezamenlijk het commando over de vredesmacht ISAF op zich, om dit in augustus over te dragen aan de NAVO. Begin oktober besloot de NAVO met instemming van de VN het bereik van ISAF uit te breiden van het gebied rondom Kabul naar de noordelijke regio Konduz. Voor de stabilisatie van de regio’s buiten Kabul werden ‘regionale opbouwteams’ opgericht, bestaande uit militairen en civiele hulpverleners. Deze teams moesten het lokale bestuur bijstaan bij de wederopbouw en demobilisatie. De veiligheidssituatie verslechterde vooral in het zuiden en oosten van het land. Er werden verscheidene aanslagen gepleegd op internationale hulpverleningsorganisaties, zoals de UNHCR en het Rode Kruis. Ook ISAF was doelwit van aanslagen.

Ondertussen duurde de Amerikaanse operatie Enduring Freedom voort. Ondanks de technologische suprematie van de VS bleken de Taliban moeilijk te bestrijden, mede omdat voor veel Pathaanse jongeren een bestaan als strijder financieel aanlokkelijk was. In hun jacht op Taliban en al-Qaida-strijders werden de VS soms gesteund door het Afghaanse leger.

Het toenemende geweld in Afghanistan werd enerzijds veroorzaakt door drugssmokkel en door krijgsheren die een groot deel van het land controleerden, maar anderzijds steeds vaker ook door militante groepen. Onder anderen de Taliban pleegden aanslagen op lokale en internationale hulpverleners en op personeel van de Verenigde Naties.

De regering voerde in 2004 in samenwerking met de Verenigde Naties een demobilisatieprogramma uit om lokale strijders te ontwapen. De krijgsheren werkten hieraan slechts mondjesmaat mee en hielden hun privélegers achter de hand. De NAVO-vredesmissie ISAF en de door de Amerikanen geleide operatie Enduring Freedom werkten vanaf 2004 meer samen.

De hulporganisatie Artsen zonder Grenzen trok zich in 2004 na 24 jaar uit Afghanistan terug nadat bij een aanslag vijf van haar stafleden waren gedood in de westelijke provincie Badghis.

In september 2005 werden de eerste vrije parlementsverkiezingen sinds 1969 gehouden. De parlementariërs werden op persoonlijke titel voor vijf jaar gekozen. Ze namen niet deel aan de verkiezingen namens een politieke partij. Volgens waarnemers van de EU bedroeg de opkomst 50 procent. De opkomst verschilde sterk van streek tot streek, van 60 procent in het relatief rustige noorden tot dertig in het zuidoosten waar de Taliban het meest actief waren. De opkomst in Kabul was met 34 procent verrassend laag. De inhoud van 650 stembussen, circa 3 procent van het totaal, mocht niet worden geteld omdat ermee zou zijn geknoeid. De fraude was gepleegd in de provincie Kandahar.