Al snel zochten de Nederlanders in Zuidoost-Azië naar een plaats die zij konden gebruiken voor het verzamelen van hun schepen en het opslaan van hun handelswaar. De keus viel op Jacatra, waar de boekhouder-generaal van de VOC in Bantam, Jan Pietersz. Coen, zich namens de compagnie vestigde. In mei 1619 maakte hij na een vergeefse belegering door Engelsen, Bantammers en Jacatranen alle huizen van de inheemse bevolking met de grond gelijk. Op de puinhopen van Jacatra verrees een nieuw kasteel, spoedig Batavia genoemd.

Vanuit Batavia bestuurde een gouverneur-generaal, bijgestaan door een Raad van Indië, een gestaag groeiend handelsimperium met vele vestigingen, van het in 1652 gestichte verversingsstation Kaap de Goede Hoop tot het kunstmatige eilandje Desjima in de baai van Nagasaki in Japan. Om het monopolie op de specerijenhandel vanuit de Molukken te verwerven, veroverde de VOC onder leiding van Coen in 1621 het eiland Banda, waarbij de lokale bevolking deels werd verdreven en deels werd omgebracht, en werd de Engelse concurrentie op Ambon in 1623 met geweld uitgeschakeld. Van een echt specerijenmonopolie was overigens pas later in de 17de eeuw sprake, toen de VOC in het gebied nog meer steunpunten verwierf.

Tijdens het bestuur van gouverneur-generaal Anthony van Diemen (1636-1645) breidde de VOC haar handelsnetwerk in Azië snel uit. In India werden verschillende Portugese handelsposten veroverd, terwijl ook begonnen werd met de vestiging van de compagniesmacht op Ceylon (Sri Lanka). In 1641 werd ook de strategisch gelegen havenplaats Malakka op de Portugezen veroverd.

In Oost-Azië werd de VOC geconfronteerd met sterke Aziatische machten, waardoor zij daar haar handelspolitiek aanpaste. In Japan kon de compagnie zich uitsluitend handhaven door in 1641 allerlei Japanse voorwaarden voor haar aanwezigheid te accepteren en zich op een kunstmatig eilandje in de baai van Nagasaki terug te trekken. Het was het begin van de Nederlandse handelspost Desjima, die 212 jaar zou bestaan. Op het eiland Formosa (Taiwan) verliep het de VOC minder voorspoedig. Aanvankelijk had de compagnie het eiland gebruikt als uitvalsbasis voor de handel met China, maar vanaf 1630 werd geprobeerd Formosa te koloniseren, er rijst en suiker te verbouwen en voor huiden herten te jagen. In 1662 werden de Nederlanders echter door de Chinese admiraal Guo Xingye (in Nederlandse annalen beter bekend als ‘Coxinga’) van het eiland verdreven.

Uiteindelijk beheerde de VOC een handelsnetwerk dat zich uitstrekte van Jemen via Perzië, de kusten van India, Ceylon, Arrakan (in het huidige Birma), Malakka, Siam (Thailand), de Indische archipel, Vietnam, China tot Japan. Een belangrijk probleem waarmee de VOC zich net zoals haar Europese concurrenten in Azië gesteld zag, was het feit dat de Aziaten nauwelijks in Europese producten geïnteresseerd bleken te zijn. De export vanuit Europa naar Azië bestond daarom voor een belangrijk deel uit goud en zilver, hoewel de VOC er ook in slaagde in Azië zelf de hand op deze edelmetalen te leggen. Vooral Japan was voor de compagnie een belangrijke leverancier van edelmetaal, aanvankelijk van zilver, later van goud. Daartegenover stond een invoer van zijde, textiel, huiden, suiker en andere producten.

Uiteraard was het voor de VOC niet mogelijk haar activiteiten uitsluitend met goud en zilver te financieren. Vandaar dat de compagnie zich reeds vanaf het begin van haar aanwezigheid in Azië aansloot bij plaatselijke en regionale handelsnetwerken. Ook voor Coen was het al duidelijk geweest dat deze ‘inter-Aziatische handel’ voldoende zou moeten opleveren om daarmee de export naar Europa te kunnen financieren. De VOC onderhield hiertoe in Azië een eigen vloot van zo’n tachtig schepen, die tussen verschillende Aziatische havens allerlei producten vervoerden. Tegen betaling van zilver en goud werden op de markten van Coromandel, Suratte en Bengalen in India katoenen stoffen aangekocht en in de Indische archipel geruild voor specerijen. De huiden uit Siam en Arrakan werden weer in ruil voor edelmetaal naar Japan geëxporteerd. Het belangrijkste product dat naar Europa werd vervoerd, was peper, dat op de vrije markt in Bantam, Zuid-Sumatra en op de kust van Malabar in India werd ingekocht. Koffie werd ingekocht in Mokka aan de Rode Zee. Ondanks een scherpe controle van de zijde van de Arabieren slaagde de VOC er zelfs in uit deze plaats enkele koffieplantjes mee te smokkelen, waarmee op Java en Ceylon de koffiecultuur werd gestart. In China werden in ruil voor peper weer thee en porselein gekocht. Ook andere artikelen speelden een rol in het inter-Aziatische handelsverkeer van de VOC: sandelhout uit Timor, slaven uit diverse gebieden, tin uit Malakka, maar ook rijst voor Batavia en Ceylon.