menselijk genoom

Introductie

menselijk genoom, het DNA van de soort Homo sapiens sapiens. De 46 chromosomen van de mens tellen samen 20 000 tot 25 000 genen. Behalve deze genen tellen zij ook grote stukken niet-coderend DNA, het junk-DNA.

Het menselijke genoom werd in de jaren negentig van de vorige eeuw opgehelderd in het Humaan Genoom Project, een op 1 oktober 1990 officieel gestart publiek project van een consortium van zestien samenwerkende laboratoria over de hele wereld om de volledige genvolgorde van alle chromosomen van de mens (tezamen het genoom genoemd) op te helderen. Het project werd uitgevoerd door genetici en moleculair biologen. De gevonden resultaten werden in juni 2000 in wetenschappelijke bladen en op internet gepubliceerd en in databanken opgeslagen.

In het project werden de chromosomen stukje voor stukje geanalyseerd, zodat de volgorde van de in totaal ruim 3 miljard baseparen bekend werd. Een aantal baseparen samen kan een gen vormen, mits het op de juiste manier begint en eindigt (met een initiatiecodon, respectievelijk stopcodon). Is dat niet het geval, dan behoort dit stuk tot het junk-DNA. Met behulp van computers werd elke gevonden serie baseparen afgespeurd op het voorkomen van de juiste initiatie- en stopcodons.

1. Voortgang

De genvolgorde van het eerste menselijke chromosoom, nummer 22, het op één na kleinste, werd eind 1999 bekend gemaakt. Een groep onderzoekers uit Groot-Brittannië, Japan, de Verenigde Staten, Canada en Zweden publiceerde de volgorde op 2 december 1999 in Nature. Er waren nog 11 kleine gaten die met de huidige techniek niet gevuld kunnen worden, zodat het chromosoom in werkelijkheid nog niet geheel in kaart is gebracht. In totaal zijn er op dit chromosoom 33 miljoen baseparen bekend. Deze baseparen dragen de code voor de naar schatting 1000 genen, waarvan de onderzoekers er met behulp van een computerprogramma circa 545 hebben ontcijferd.

Het tweede chromosoom dat ontcijferd werd (mei 2000), was chromosoom nummer 21. Het bleek slechts 225 genen te bevatten. Wellicht is dit lage aantal genen er de oorzaak van dat het bezit van drie chromosomen nummer 21 wél met het leven verenigbaar is (bij de meeste andere gevallen van trisomie is dit niet het geval).

In juni 2000 werd bekendgemaakt dat de genen van 97% van het totale menselijke genoom ontdekt waren. De nog resterende 3% is met de huidige technieken nog niet te vinden. Het resultaat werd veel eerder dan oorspronkelijk gedacht behaald doordat de onderzoekers van het publieke Humaan Genoom Project en die van het commerciële Amerikaanse bedrijf Celera Genomics van Craig Venter vlak voor het einde van het project besloten om hun gegevens te bundelen en deze gezamenlijk te publiceren. Beide groepen onderzoekers bepaalden eerst ieder voor zich de volgorde van de genen. Celera Genomics hanteerde daarbij een veel snellere techniek (de shot-gun techniek) dan de onderzoekers van het Humaan Genoom Project. Celera knipte het DNA op verschillende wijzen in stukjes. Elk stukje werd met robotachtige machines geanalyseerd, waarna computers de genvolgorde bepaalden door uit elkaar overlappende stukjes DNA de oorspronkelijke volgorde in het chromosoom vast te stellen. De onderzoekers van het Humaan Genoom Project wezen de techniek eerst af, maar besloten in een laat stadium deze techniek alsnog toe te passen.

In beide gevallen werden stukken DNA vergeleken met bekende genen, zowel van de mens als van andere organismen. Op die manier zijn genen geïdentificeerd. Welke functie die genen hebben, is voor het overgrote deel niet duidelijk.

1.1 Aantal genen

Uit de genenkaart van de mens blijkt dat er zo'n 20 000 tot 25 000 menselijke genen zijn, veel minder dan de circa 100 000 genen, waar altijd vanuit is gegaan. Het fruitvliegje en het al even nietige wormpje Caenorhabditis elegans hebben respectievelijk 13 000 en 19 099 genen. Aangezien het menselijk lichaam veel meer dan 30 000 eiwitten telt, gaat de veronderstelling dat elk gen codeert voor een eiwit niet op (zie exon). Een deel van de genen codeert voor meerdere eiwitten, in sommige gevallen zelfs voor tien eiwitten per gen door middel van het proces van alternative splicing (zie gen en biosynthese). Dat roept vragen op over de rol van boodschapper-RNA (zie ook exon; splicing). In plaats van een loopjongen die slaafs de blauwdruk van DNA naar eiwitfabriekjes (ribosomen) brengt, lijkt het meer op een klant die in de DNA-supermarkt zijn winkelwagentje vult met beschikbaar DNA. Zo kunnen de menselijke genen uiteindelijk toch coderen voor naar schatting zo’n 120 000 verschillende eiwitten.

Het overgrote deel van het menselijk DNA bestaat uit fragmentjes zonder functie, het zogenaamde junk-DNA. In plaats van 95 procent, zoals vroeger werd aangenomen, maakt dat deel 98,5 procent uit. Overigens lijken bepaalde structuren in het junk-DNA, de zogeheten transposons, wel een invloed uit te kunnen oefenen op het DNA dat codeert voor eiwitten. Junk-DNA bestaat voor 40 procent uit transposons.

Ook komen veel genen meerdere keren voor. Chromosoom 18 en 20 zijn voor circa de helft identiek, en op chromosoom 14 liggen 33 genen die ook op chromosoom 2 liggen. Ook zijn de genen niet evenredig verdeeld over de chromosomen. Van de 24 chromosomen telt chromosoom 19 de meeste genen, 23 per miljoen baseparen. Chromosoom 13 en het mannelijke geslachtschromosoom Y daarentegen bevatten slechts vijf genen per miljoen baseparen.

1.2 Verschil met andere soorten

Het menselijke genoom is voor een groot deel identiek aan dat van andere organismen. Met bacteriën hebben we 40 tot 70 procent van onze genen gemeen, met het fruitvliegje meer dan 80 procent en met de chimpansee meer dan 99 procent. Mensen delen circa 200 genen met bacteriën die rondwormen, fruitvliegjes of gistcellen niet hebben. Gewervelde dieren hebben dus in de loop van de evolutie bacteriële genen ingebouwd in hun eigen genoom, omdat ze blijkbaar een nuttige functie vervulden. Zo'n honderd menselijke genen lijken op die van virussen. Zo blijkt dat gene flow, de overdracht van genen tussen niet-verwante soorten, een belangrijke rol speelt in de evolutie.

Individuele mensen delen ongeveer 99,9 procent van hun genen. De onderlinge genetische verschillen tussen rassen zijn gemiddeld kleiner dan die tussen individuen. Bij andere soorten, zoals de chimpansee, zijn individuele verschillen groter. Individuen verschillen daarin gemiddeld enkele procenten. Juist de grote overeenkomst tussen de huidige mensen wijst erop dat de mens op uitsterven heeft gestaan. De soort is door een genetische flessenhals gekropen. Alle mensen stammen af van de kleine groep die op dat moment in de evolutie wist te overleven.

Toch bepaalt niet alleen de genetische code hoe een organisme zich gaat ontwikkelen. Minstens zo belangrijk als verschillen en overeenkomsten in genen is echter de vraag wanneer en welke genen worden aan- en uitgeschakeld, die onder andere wordt bepaald door de locatie van genen. Uiteindelijk bepaalt dit hoe lang bijvoorbeeld een weefsel door blijft groeien tijdens de ontwikkeling en daardoor welke eigenschappen het individu krijgt (zie verder signaalroute).

Hierdoor kunnen soorten ook aanzienlijk van elkaar verschillen, terwijl ze veel genen delen. Door recombinatie kunnen genen van plaats wisselen, waardoor variatie ontstaat (zie ook evolutieleer). Aangetoond is dat recombinatie in het menselijke genoom op andere plekken (hotspots) plaatsvindt dan in het genoom van chimpansees. Dit wijst er op dat de selectiedruk bij chimpansees zich op andere eigenschappen richt dan bij de mens.